Будущее в борьбе с ожирением — квинтап и другие суперполиагонисты

На сессии Ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению диабета в этом году в Вене, Австрия, исследователи, в том числе доктор Даниэла Лискевич (Институт диабета и ожирения, Центр Гельмгольца в Мюнхене, Нойерберг, Германия, и Немецкий центр исследований диабета (DZD), Мюнхен, Германия), обсуждают разработку нового пятикратного агониста.

Исследуемое соединение называется пятикратным агонистом, потому что вместе с агонистами GLP-1R и GIPR существует молекула под названием lamifibrnor, которая активирует три различных рецептора PPAR, активируемых пролифератором пероксисом, которые участвуют в регуляции энергии – альфа, дельта и гамма варианты (изоформы). Таким образом, всего существует пять агонистов.

В презентации ‘Как могут выглядеть лекарства от ожирения в будущем?’ Лискевич рассказал о продолжающейся разработке пятикратных агонистов GLP-1R / GIPR / Pan-PPAR.

Их задача — ещё больше усилить метаболические преимущества совместного агонизма рецепторов ГПП-1 и ГИПР. Лискевич (из группы Тимо Мюллера) рассказывает о разработке и доклинической оценке нового унимолекулярного пятикомпонентного агониста. Это инновационное терапевтическое средство сочетает в себе эффекты снижения массы тела и уровня глюкозы в крови, характерные для совместного агонизма рецепторов ГПП-1 и ГИПР, с инсулин-сенсибилизирующими и антидислипидемическими (нормализующими уровень жиров в крови) свойствами агонистов PPAR.

 “Количество препаратов для улучшения метаболической дисфункции, связанной с ожирением, растет, и мономолекулярный коагонизм GLP-1R: GIPR становится наиболее эффективным подходом к лечению ожирения и сахарного диабета 2 типа. PPAR являются главными регуляторами метаболизма, экспрессируемыми в ключевых метаболических тканях. PPAR-γ стимулирует дифференцировку жировой ткани и накопление липидов, и, поступая таким образом, улучшает системную чувствительность к инсулину. PPAR-α (альфа) активно экспрессируется в печени, сердце и мышцах, где он способствует окислению жирных кислот и снижает уровень триглицеридов в крови. PPAR-δ (дельта) широко экспрессируется в различных тканях. Он усиливает утилизацию жирных кислот и расход энергии, тем самым способствуя улучшению метаболизма жиров и глюкозы. В нашем исследовании мы выбрали ланифибранор, пан-агонист PPAR, который активирует все три изоформы PPAR. Ланифибранор в настоящее время проходит третью фазу клинических испытаний для лечения стеатогепатита, ассоциированного с метаболической дисфункцией (МАСД), ранее известного как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности.

Целенаправленное введение пан-агониста PPAR ограничено клетками, экспрессирующими рецепторы GIP или GLP-1, что обеспечивает точное воздействие. Механизм действия довольно сложен: PPAR — это ядерные рецепторы. GLP-1R и GIPR — это рецепторы на клеточной мембране. Благодаря тому, что препарат представляет собой монопрепарат, а не комбинированную терапию, лиганд ядерного гормона (ланифибранор) распределяется не по всему организму, а только в клетках, экспрессирующих рецепторы GLP-1 и GIP на клеточной поверхности. После связывания с рецепторами GLP-1R / GIP комплекс проникает в клетку, и агонист PPAR высвобождается внутри, после чего он может попасть в ядро, где и оказывает своё действие.

Эта ранняя работа проводится на мышах для проверки сигнальных свойств нового соединения. Пятикратный агонист оказывает сильное воздействие как на модель ожирения, вызванного диетой, так и на генетически обусловленную модель ожирения и диабета.

В естественных условиях квиндепольный агонист GLP-1:GIP:PanPPAR демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с GLP-1:GIP или семаглутидом в снижении массы тела, уменьшении потребления пищи и улучшении состояния при гипергликемии у мышей с ожирением и инсулинорезистентностью.

«Эти усиленные эффекты обусловлены синергетическим действием инкретинов и PPAR-рецепторов в головном мозге и жировой ткани», — заключил Лискевич. «Агонист рецепторов ГПП-1:ГИП:Пан-PPAR значительно эффективнее, чем агонист рецепторов ГПП-1:ГИП или пан-PPAR, или их комбинация, в снижении массы тела и улучшении контроля уровня глюкозы. Исходя из этих результатов, можно сделать вывод, что этот новый пятикомпонентный полиагонист обладает беспрецедентной терапевтической ценностью для лечения ожирения и диабета 2-го типа». Судя по результатам клинических испытаний II фазы, ланифибранор относительно безопасен.

Команда скоро опубликует дополнительные данные об этой молекуле. Дата начала испытаний на людях пока не определена.