Комбинация нимацимаба + тирзепатида приводит к снижению веса на 30%
Новое антитело CB1 от Skye Bioscience, нимацимаб, в сочетании с двойным агонистом GLP-1/GIP, трипептидом, привело к снижению веса более чем на 30%. Нимацимаб сам по себе продемонстрировал снижение веса на 23,5%, что сопоставимо с монолунабантом и тирзепатидом.
Компания Skye также поделилась новыми данными о эффективности препарата in vitro, демонстрирующими, что неконкурентное аллостерическое связывание нимацимаба с CB1 обеспечивает дифференцированный и потенциально более эффективный механизм ингибирования по сравнению с малыми молекулами, такими как монлунабант, которые должны конкурировать с агонистами CB1.
В этом исследовании эффективность нимацимаба и монлунабанта оценивалась при двух концентрациях агониста CB1 CP55940. В первом случае оценивалась эффективность каждого препарата при более низкой концентрации CP55940 (50 нМ или EC80), а во втором — при более высокой концентрации CP55940 (2000 нМ или 40-кратная EC80). Эти два состояния служат моделью физиологического и патологического состояний, при которых такие факторы, как ожирение, могут способствовать увеличению количества лигандов CB1, анандамида (AEA) и 2-арахидоноилглицерина (2-AG), и, следовательно, конкуренции за рецептор CB1.
«Эти данные впервые демонстрируют, как аллостерическое связывание нимацимаба с рецептором CB1 отличается от связывания малых молекул с активным ортостерическим участком рецептора. Мы знаем, что при таких заболеваниях, как ожирение, рецептор CB1, а также его естественные лиганды, AEA и 2-AG, активируются. В таком болезненном состоянии может возникать значительная конкуренция за активный участок связывания. В нашем эксперименте in vitro мы стремились воссоздать эту потенциальную ситуацию, — сказал доктор Крис Твитти, главный научный сотрудник Skye. — Биологические последствия этих данных говорят о том, что при значительной конкуренции за связывание с CB1 активность малых молекул, таких как монлунабант, может существенно снизиться. С клинической точки зрения это может повлиять на взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой препарата, в конечном итоге требуя большего количества малых молекул для преодоления конкуренции. Кроме того, нимацимаб не конкурирует за один и тот же участок с естественными лигандами, и наши данные показывают, что в результате такого аллостерического связывания эффективность снижается незначительно, независимо от концентрации конкурирующих молекул».
Эти данные показали, что в то время как эффективность нимацимаба оставалась относительно стабильной, активность монлунабанта при воздействии более высокой концентрации агониста CB1 значительно снижалась.
«Это новое доклиническое исследование показывает, что нимацимаб, ингибитор CB1 с истинным периферическим действием, эффективно снижает вес в модели ожирения, вызванного диетой (DIO). Нимацимаб показал себя с лучшей стороны и обеспечил значительную дополнительную потерю веса в сочетании с препаратами, нацеленными на GLP-1, такими как тирзепатид», — сказал Пунит Дхиллон, генеральный директор Skye. «Это исследование с использованием более высоких доз основано на наших предыдущих доклинических данных по DIO на мышах с человеческим CB1, которые показали значительную дозозависимую потерю веса. Анализ биомаркеров показал, что снижение веса, вызванное нимацимабом, было связано с положительными изменениями в ключевых гормонах, гликемическом контроле и маркерах воспаления. Компания Skye считает, что нимацимаб обладает потенциалом как в качестве монотерапии, так и в сочетании с препаратом, нацеленным на GLP-1, для удовлетворения неудовлетворённых потребностей при ожирении, что может изменить стандарты лечения ожирения. Первые данные исследования Skye фазы 2a при ожирении ожидаются в конце 3-го/начале 4-го квартала 2025 года.
