Почему ожирение увеличивает риск развития рака?
Ожирение в настоящее время является глобальной эпидемией, и оно увеличивает риск развития рака у людей. Национальный институт рака перечисляет более десятка видов рака, которые связаны с избыточным весом и ожирением.
Но как ожирение увеличивает риск развития рака, до сих пор не ясно. Лаборатория Марши А. Мозес, доктора философии, в Бостонской детской больнице, теперь проводит прямую связь — с возможными последствиями для скрининга и лечения рака. Их исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Сосредоточив внимание на одном распространенном виде рака — раке молочной железы после менопаузы, Мозес и ее команда приводят убедительные доказательства того, что ожирение может привести к тому, что ранее бездействующие опухоли запускают образование новых кровеносных сосудов, процесс, называемый ангиогенезом или неоваскуляризацией. После подпитки кровью опухоли растут и становятся более опасными.
Затем команда показала на мышах, что введение препарата для подавления образования кровеносных сосудов удерживало опухоли молочной железы в состоянии покоя.
«Мы знаем, что, как только кровеносные сосуды проникают в опухоль, опухоль может начать расти в геометрической прогрессии», — говорит Мозес, который руководит программой сосудистой биологии в Бостонской детской больнице. «Если мы сможем предотвратить выход опухолей из состояния покоя или их рост на ранней стадии, их будет легче лечить».
Наблюдение за тем, как опухоли выходят из состояния покоя
Под руководством доктора философии Рупали Роя исследователи создали сложную модель с участием мышей с ожирением в период менопаузы, которая позволила бы им наблюдать неоваскуляризацию опухоли в режиме реального времени. Затем они ввели человеческие клетки опухоли молочной железы, содержащие фермент люциферазу, в жировые подушечки молочной железы как тучных, так и худых мышей.
Наконец, чтобы обнаружить проникновение новых кровеносных сосудов в опухоли, они ввели другое соединение, люциферин, в кровоток животных. Когда люцифераза и люциферин встречаются, они загораются как биолюминесцентный сигнал, указывающий на то, что кровеносные сосуды достигли опухоли.
Затем команда отслеживала последующий рост опухоли с помощью серии исследований изображений.
Первоначально опухоли не загорались, потому что кровеносные сосуды (и, следовательно, люциферин) не доходили до них. Но в течение трех-шести недель кровеносные сосуды начали проникать в опухоли мышей с ожирением, которые резко загорелись. Напротив, опухоли у мышей, не страдающих ожирением, все еще находились в состоянии покоя через 12 недель.
Сигналы от жировых клеток
Проводя дальнейшие исследования в лаборатории, Рой и ее коллеги обнаружили, что жировые клетки мышей с ожирением выделяют более высокие уровни соединений, способствующих ангиогенезу: липокалин-2, фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов. Это, по-видимому, позволило опухолям выйти из состояния покоя и начать прогрессировать.
При ожирении жировые клетки становятся очень большими, и когда это происходит, они испытывают большее кислородное голодание и начинают умирать в результате апоптоза, что часто приводит к воспалению. Это заставляет жировые клетки выделять ангиогенные факторы, чтобы увеличить количество кровеносных сосудов и увеличить доставку кислорода. Если в ткани есть дремлющая опухоль, она теперь окружена этим воспалительным, ангиогенным микроокружением и может быстро увеличиваться в размерах».
Ожирение и биомаркеры рака в моче
Лаборатория Мозеса теперь хочет применить эти результаты к женщинам в постменопаузе с раком молочной железы, используя свое хорошо известное биореципитарий мочи. Цель лаборатории — выявить рак молочной железы у женщин с ожирением или избыточным весом путем анализа их мочи на наличие биомаркеров, указывающих на то, что опухоль стала васкуляризованной и начала расти — еще до того, как ее можно будет прощупать.
По словам Мозеса, женщин с положительным результатом потенциально можно лечить ингибиторами образования кровеносных сосудов или другими целевыми препаратами, чтобы сохранить их рак в состоянии покоя или, по крайней мере, замедлить его. Ее команда уже определила группу биомаркеров мочи и проверяет их полезность при различных типах рака, включая рак молочной железы.
В рамках соответствующего исследования команда сравнивает образцы мочи женщин до и после бариатрической операции на предмет ожирения, чтобы увидеть, изменяются ли биомаркеры после операции. Если у какой-либо из женщин развивается рак молочной железы, команда может искать маркеры в их более ранних образцах мочи, которые могли бы предсказать рак.
Анализ жировой ткани
Исследователи также изучают, как изменяется жировая ткань в контексте рака, с помощью первого в своем роде биорепозитария адипоцитов (жировых клеток) у женщин до и после менопаузы. В сотрудничестве с хирургом-маммологом Сьюзан Порис и доктором медицинских наук Мэг Лотц из больницы Маунт-Оберн и Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисс они получили жировую ткань, окружающую опухоли молочной железы, которые были удалены хирургическим путем. Для сравнения они получили жировую ткань молочной железы от здоровых женщин, перенесших операцию по уменьшению груди.
«Мы можем использовать секвенирование РНК и другие подходы для поиска различий в том, какие гены включаются и выключаются, и протеомику, чтобы увидеть, какие факторы выделяет ткань», — говорит Рой. «Затем мы можем проверить эти факторы, чтобы увидеть, как они влияют на опухолевые клетки. Как только у нас будет список целей, мы можем попробовать уничтожить их в чашке и на живых мышах, чтобы посмотреть, влияет ли это на прогрессирование опухоли «.
С помощью этих и других ресурсов конечная цель лаборатории — получить представление о раковых заболеваниях, связанных с ожирением, в целом.
«Связь между ожирением и рядом видов рака наконец-то оценена по достоинству», — говорит Мозес. «У нас есть возможность определить механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, и использовать их для разработки методов лечения и диагностики этих особых видов рака».
